Je pense que nous considérerons 2026 comme une année charnière en médecine, l’année au cours de laquelle le premier médicament protac a été approuvé. Quelle est la particularité de Protacs ? Eh bien, alors que la plupart des médicaments bloquent simplement leurs cibles, les protacs les détruisent complètement. Par molécule, les protacs sont beaucoup plus puissants et peuvent également faire des choses que d’autres médicaments ne peuvent tout simplement pas faire.

Pour le dire en termes sportifs, les drogues existantes attaquent leurs adversaires en tête-à-tête, et parfois cet adversaire leur échappe. Les Protacs sont comme un arbitre qui donne un carton rouge à une équipe entière, la retirant complètement du terrain – cela change la donne.

J’ai été enthousiasmé pour la première fois par Protacs en 2005, alors que j’étais éditeur de fonctionnalités chez Nouveau scientifiqueet a rapidement commandé un article à leur sujet. À cette époque, il était loin d’être évident qu’une idée brillante puisse être transformée en médicaments pratiques. Il est donc fantastique de voir des décennies de travail acharné porter enfin leurs fruits.

Pour comprendre pourquoi les protacs sont si révolutionnaires, nous devons commencer par les médicaments conventionnels. Presque toutes les pilules que vous prenez – l’ibuprofène, par exemple – contiennent des médicaments constitués de petites molécules. La forme de ces molécules leur permet de se lier à des protéines spécifiques, de les bloquer ou de les stimuler. Par exemple, l’ibuprofène se lie aux enzymes qui produisent des produits chimiques favorisant l’inflammation et les inhibe.

Les médicaments à petites molécules présentent de grands avantages. Ils sont peu coûteux à fabriquer, peuvent pénétrer dans les cellules et peuvent être pris sous forme de pilule, car ils peuvent également traverser la muqueuse intestinale et pénétrer dans la circulation sanguine. Mais leur petite taille signifie qu’ils ne sont pas si spécifiques. Ils ont tendance à se lier à d’autres molécules que celle qu’ils sont censés cibler et ont ainsi des effets secondaires indésirables.

Et dans de nombreux cas, il n’est tout simplement pas possible de trouver une petite molécule capable de bloquer l’activité d’une protéine. Le problème est que chaque molécule médicamenteuse ne peut pas se lier à n’importe quelle partie d’une protéine cible. Pour avoir un effet, il doit se lier au site actif de la protéine – la face de travail – mais parfois de petites parties du site actif n’ont pas une forme suffisamment distinctive. Ces protéines sont dites non médicamenteuses.

C’est pourquoi de nombreux médicaments plus récents sont constitués de grosses molécules, le plus souvent des protéines appelées anticorps. (Tout médicament dont le nom se termine par « -ab » est un anticorps.) La grande taille des anticorps signifie qu’ils peuvent se lier à des cibles avec une précision exquise, ce qui les rend très efficaces et plus sûrs. Pour les créer, vous demandez aux cellules immunitaires de générer des anticorps contre la cible souhaitée, puis de choisir la meilleure. Cela semble facile, mais il a fallu plusieurs décennies pour le perfectionner.

L’inconvénient des anticorps est qu’ils sont très chers car ils ne peuvent être fabriqués que dans des cellules vivantes. Leur grande taille signifie également qu’ils doivent être injectés car ils ne peuvent pas traverser l’intestin. Ils ne peuvent pas non plus pénétrer dans les cellules une fois qu’ils sont dans la circulation sanguine. Ainsi, même si les anticorps peuvent se lier à de nombreuses protéines non médicamentables, ils ne peuvent pas pénétrer dans les cellules pour les atteindre.

L’autre chose à mentionner est que les médicaments à petites molécules et les anticorps doivent être en contact avec la cible pour fonctionner – la partie individuelle que j’ai mentionnée ci-dessus. Les Protacs fonctionnent différemment. Essentiellement, ils collent une étiquette « recycle-moi » sur une protéine dans une cellule. Cela signifie qu’une seule molécule de protac peut marquer et éliminer des dizaines ou des centaines de molécules de cette protéine. Et comme ils ne bloquent ni ne stimulent la protéine cible, ils n’ont pas besoin de se lier au site actif. N’importe où sur la cible fera l’affaire, ce qui rendra médicamentables de nombreuses cibles non médicamentables.

Craig Crews et Raymond Deshaies ont eu l’idée des protacs lors de leur rencontre lors d’une conférence en 1998. Ils savaient que les cellules possèdent des usines d’élimination des déchets, appelées protéasomes, qui décomposent et recyclent les protéines défectueuses ou en excès. Ils savaient également que l’étiquette « recycle-moi » sur les protéines est constituée d’une courte chaîne de molécules d’ubiquitine. Ajoutez cette étiquette à une protéine pathogène et le protéasome la détruira.

Mais comment ? Les étiquettes « recyclez-moi » sont généralement ajoutées à des protéines spécifiques par des enzymes appelées ubiquitine ligases E3. Peut-être que cela pourrait être fait en mettant une ligase E3 en contact étroit avec la protéine cible en créant une molécule qui se lie aux deux, ont spéculé Crews et Deshaies.

En quelques années, ils ont montré que la réponse était oui, cela fonctionnait. Ils ont appelé leurs créations protéolyse ciblant les chimères, ou protacs – la partie protéolyse du nom fait référence à la destruction des protéines, et la partie chimère au fait que les protacs sont fabriqués en joignant deux parties qui se lient chacune à une chose différente.

Les premiers protacs étaient un exercice académique, m’a dit Crews en 2020. Les molécules étaient si grosses qu’elles devaient être injectées dans les cellules – ce qui ne permettait pas de démarrer un médicament.

En 2008, Crews a entrepris de créer des protacs à petites molécules. Il s’agit d’un défi car chaque protac doit se lier à deux molécules – la protéine cible et une ligase E3 – alors que les médicaments conventionnels à petites molécules n’ont besoin de se lier qu’à une seule. Bien qu’il ait réussi à rendre les protacs suffisamment petits pour se comporter comme de petites molécules, ils restent néanmoins un peu plus gros que les médicaments conventionnels. «Je les appelle de grosses petites molécules», m’a-t-il dit la semaine dernière.

En 2013, Crews était suffisamment confiant pour fonder une société appelée Arvinas. Pour ses premiers produits, Arvinas a joué la sécurité. Plutôt que d’opter pour des protéines non médicamentables, il a ciblé les récepteurs hormonaux des cellules cancéreuses. Par exemple, la croissance de certains types de cancer du sein est provoquée par des récepteurs qui répondent aux œstrogènes. Il existe déjà plusieurs médicaments qui agissent en ciblant ces récepteurs, mais des résistances peuvent se développer.

Une des façons dont les cancers deviennent résistants consiste à produire davantage de récepteurs, jusqu’à ce que même les doses de médicament tolérables les plus élevées ne puissent pas bloquer toutes les molécules réceptrices – le problème individuel. « Puisque nous dégradons activement le récepteur, nous n’avons pas cette limitation », a déclaré Crews en 2020. Lors d’essais, des personnes atteintes d’un cancer du sein avancé qui s’était propagé dans tout le corps ont survécu plus de deux fois plus longtemps lorsqu’elles ont reçu le médicament protac vepdégestrant, par rapport à celles ayant reçu un médicament conventionnel. En conséquence, vepdegestrant a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en mai.

« Cette approbation est une étape importante pour le domaine », déclare Crews. L’idée d’une dégradation ciblée des protéines suscitait déjà un énorme intérêt, avec environ 100 entreprises qui y travaillaient et environ 80 essais en cours, dit-il. L’approbation renforcera encore davantage cette situation. De plus en plus, les entreprises sont commencer à cibler les protéines non médicamenteusesaussi.

Toutes sortes de variations sur les protacs sont également explorés. Par exemple, le simple fait de lier deux protéines avec une molécule de type protac peut être un outil puissant. Crews lui-même a récemment développé des « riptacs », ou chimères de proximité induite et régulées. Les Riptacs relient une protéine abondante dans les cellules cancéreuses à une protéine essentielle à la survie cellulaire, bloquant la fonction des deux et tuant les cellules malignes. Les Riptacs ont si bien fonctionné lors d’un premier essai contre le cancer de la prostate que la société pharmaceutique américaine Johnson & Johnson a acquis la technologie.

Bien entendu, les protacs sont loin d’être le seul jeu en ville. Il existe désormais de nombreuses approches basées sur l’arrêt de la production de protéines, notamment l’édition de gènes CRISPR et édition épigénétique. Ces techniques sont également très prometteuses, mais elles présentent des limites. Par exemple, la livraison constitue un défi majeur en raison des grosses molécules impliquées. Ils ne suppriment pas non plus les protéines existantes, explique Crews, ce qui peut être important. « Nous avons pu montrer qu’un protac peut dégrader la moitié d’une population protéique (dans une cellule) en 2 heures. »

J’espère donc que nous verrons toutes sortes de nouveaux traitements basés sur les protacs, aidant à terme des milliards d’entre nous. L’approbation du vepdegestrant a peut-être à peine fait la une des journaux, mais s’il s’agit effectivement de la première d’une longue série, nous la considérerons comme une étape majeure.